أصدر العاهل السعودي عبدالله بن عبد العزيز أمرا ملكيا عين بموجبه الأمير محمد بن نايف وزيرا للداخلية خلفا للأمير أحمد بن عبدالعزيز. ووفقا للبيان الذي نشرته وكالة الأنباء الرسمية السعودية مساء الاثنين فإن إعفاء الأمير أحمد بن عبدالعزيز جاء بناء على كتاب رفعه الأمير أحمد للديوان الملكي طلب فيه اعفائه من منصبه. وجاء في البيان " بناء على ما رفعه لنا سمو وزير الداخلية بطلب إعفائه من منصبه، يعفى صاحب السمو الملكي الأمير أحمد بن عبدالعزيز وزير الداخلية من منصبه بناء على طلبه، ويُعين صاحب السمو الملكي الأمير محمد بن نايف بن عبدالعزيز وزيراً للداخلية." وكان الأمير محمد بن نايف عمل في القطاع الخاص إلى أن صدر الأمر الملكي في 13 مايو 1999 بتعيينه مساعداً لوزير الداخلية للشؤون الأمنية بالمرتبة الممتازة. وفي 16 أكتوبر 1999 صدرت الموافقة من ولي العهد نائب رئيس مجلس الوزراء رئيس الحرس الوطني الأمير عبد الله بن عبد العزيز بضمه إلى عضوية المجلس الأعلى للإعلام. وفي 4 جمادى الأولى 1425 ه صدر الأمر الملكي بتعيينه مساعدًا لوزير الداخلية للشؤون الأمنية بمرتبة وزير، وفي سبتمبر 2008 صدر أمر ملكي بالتمديد له. وكان الأمير محمد بن نايف نجا في 27 أغسطس 2009 من محاولة اغتيال أثناء وجوده في منزله في جدة عندما قام أحد المطلوبين بتفجير نفسه بواسطة هاتف جوال، لكنه تعثر وسقط قبل أن يصل إليه وتفتت جسده بفعل الانفجار، وتبين أن المادة المتفجرة كانت مزروعة في جسد الانتحاري. تجدر الإشارة إلى أن الأمير محمد هو عضو في الهيئة العليا لجائزة نايف بن عبد العزيز آل سعود العالمية للسنة النبوية والدراسات الإسلامية المعاصرة.